Реакция на миллион. Как "щелкающие" молекулы изменят нашу жизнь

МОСКВА, 7 окт — РИА Новости, Владислав Стрекопытов. Шведская королевская академия наук присудила Нобелевскую премию по химии американцу Барри Шарплессу и датчанину Мортену Мельдалю за разработку клик-химии — нового принципа эффективного соединения молекул, — а также американке Каролин Бертоцци, которая применила его для живых клеток.

Химия в один клик

Развитие технологий требует все более сложных химических соединений. Особенно это актуально для фармацевтической промышленности. Создание лекарственных препаратов обычно начинается с перебора огромного количества структур в поисках молекул с нужными свойствами, часто идентичными какому-то природному аналогу. А производство основано на громоздких многоэтапных процессах, для которых нужны особые условия. Все это долго и дорого.

Клик-химия — перспективное направление последних лет, позволяющее получать сложные молекулы не путем их последовательного наращивания, а за счет мгновенного соединения простых исходных блоков по принципу конструктора. Термин ввел в обиход в 2001-м Барри Шарплесс из института Скриппса в Ла-Хойе для описания простых и надежных реакций, протекающих быстро и без нежелательных побочных продуктов.

Один из главных камней преткновения в синтезе сложных органических соединений — выстраивание прочных углеродных связей. Природа этот вопрос как-то решила — все биомолекулы уже имеют каркас из связанных между собой атомов углерода. А в искусственных реакциях атомам углерода из разных молекул часто не хватает химического потенциала для образования связей, их необходимо дополнительно активировать. При этом образуется много нежелательных побочных продуктов, загрязняющих материал. Удалять их сложно.

© AFP 2024 / Jonathan Nackstrand

Члены Нобелевского комитета во время пресс-конференции, посвященной объявлению лауреатов Нобелевской премии по химии 2022 года

Идея Шарплесса заключалась в том, чтобы в качестве исходных материалов использовать небольшие молекулы, которые, во-первых, оснащены углеродным каркасом, а во-вторых, охотно соединяются друг с другом с помощью мостиков из атомов азота или кислорода. В публикации 2001 года он перечислил основные критерии клик-реакции. Самое главное — она должна протекать в воде (это дешевый и экологически чистый растворитель), а также в присутствии кислорода.

Вскоре Мортен Мельдаль из Копенгагенского университета, а вслед за ним и Шарплесс с коллегами независимо друг от друга открыли первую такую реакцию — катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение. До сих пор она считается "золотым стандартом" клик-химии.

Эта реакция была известна еще с 1893-го, когда американский химик Артур Михаэль обнаружил, что при соединении раствора фенилазида и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты образуются триазолы — циклические органические вещества, применяемые в фармацевтической и химической промышленности. Но исходные компоненты приходилось нагревать в запаянной колбе в течение восьми часов.

Мельдаль и Шарплесс добавили одновалентную медь в качестве катализатора, и реакция стала протекать при температурах, близких к комнатной, и приблизительно в 107 раз быстрее. Теперь этот элегантный и весьма эффективный химический процесс используют при разработке фармацевтических препаратов и модифицированных органосинтетических материалов, в технологиях секвенирования ДНК, фундаментальных исследованиях функций клеток и создании новых биомолекул.

"Очень правильная, я считаю, премия, более чем заслуженная, — говорит ведущий научный сотрудник кафедры органической химии химического факультета МГУ, профессор РАН Михаил Нечаев. — Я не знаю более широко применяемой в наше время химической реакции. А как инструмент исследования и для разработки лекарств она вообще незаменима. По сути, эта реакция стала синонимом клик-химии".

© Johan Jamestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

Азид-алкиновое соединение с образованием циклических триазолов протекает по принципу клик-реакции в присутствии ионов меди

Русский след

Справедливости ради надо сказать, что в списке лауреатов не хватает еще одной фамилии. С самого начала вместе с Шарплессом над усовершенствованием азид-алкинового соединения работал российско-американский химик Валерий Фокин.

Мельдаль нашел катализатор первым, но он недооценил значение открытия. А Шарплесс и Фокин детально описали химию процесса, указав на "беспрецедентный уровень селективности, надежности и применимости в тех случаях, когда необходимо создать ковалентные связи между разнообразными строительными блоками". И их называли кандидатами на Нобелевскую премию по химии в 2013-м.

В итоге ученого с русскими корнями заменил датчанин Мельдаль. Для Шарплесса это уже вторая Нобелевка. Первую он получил в 2001-м за создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций, используемых в фармацевтической промышленности.

© CC BY-SA/Kuebi, American Peptide Society, Royal Society of Chemistry

Лауреаты Нобелевской премии по химии 2022: Каролин Бертоцци, Мортен Мельдаль и Барри Шарплесс

Перпендикулярные реакции

В заявлении Нобелевского комитета отмечается, что премия присуждается "за разработку клик-химии и биоортогональной химии". Вторая часть формулировки относится к третьему лауреату — Каролин Бертоцци из Стэнфордского университета, которая применила этот принцип соединения молекул для изучения биологических процессов.

Ортогональными в химии называют процессы, протекающие в одной среде независимо и не влияющие друг на друга. "Биоортогональные" — это реакции в живых клетках, когда два соединения (или больше) взаимодействуют без побочных продуктов и не мешая естественным биохимическим процессам.

Сегодня ученые активно используют такие реакции в исследованиях на клеточном уровне, а также при разработке и тестировании новых лекарств. И все это благодаря Бертоцци и ее коллегам, которые двадцать лет назад работали над поиском способов маркирования живых клеток.

В качестве одного из вариантов присоединения флуоресцентных молекул к гликанам — полимерам на основе сахаров, расположенным на поверхности клеток, — они рассматривали реакцию азид-алкинового циклоприсоединения. Однако медный катализатор очень токсичен. И ученые разработали некаталитический вариант реакции, известный как SPAAC — азид-алкиновое циклоприсоединение, облегчаемое деформацией.

Эта технология основана на том, что алкин, сжатый в кольцо, при развертывании выделяет достаточно энергии для стимулирования взаимодействия с азидом. Позднее SPAAC стали активно применять для наблюдения за биологическими процессами в режиме реального времени.

"Мельдаль и Шарплесс разработали основы клик-химии, а Бертоцци придумала, как с ее помощью пришивать метки к биологическим молекулам и вводить их в клетки, — объясняет Нечаев. — Это универсальный, очень эффективный инструмент для решения различных задач молекулярной биологии и медицины".

Одно из реальных практических применений биоортогональной химии — поиск лекарств от рака. Бертоцци с коллегами выяснили, что гликаны на поверхности опухолевых клеток защищают их от иммунной системы организма. Чтобы блокировать этот механизм, исследователи соединили специфичные для опухоли антитела с ферментами, разрушающими гликаны. Так появился препарат против прогрессирующего рака, который сейчас проходит клинические испытания.

Ученые также работают над созданием еще более совершенного инструмента для контроля и лечения рака. Суть в том, что после прикрепления антитела к опухоли вводится вторая молекула, которая сцепляется с антителом по принципу клик-соединения. В нее может входить, например, радиоизотоп для отслеживания опухолей с помощью ПЭТ-сканера или направляющий смертельную дозу радиации на раковые клетки.