В России разрабатывают технологию против самых безнадежных видов рака

МОСКВА, 10 июл — РИА Новости, Татьяна Пичугина. В мире порядка 25 тысяч онкобольных прошли экспериментальное лечение ионами углерода. Его используют для самых труднодоступных, резистентных опухолей. РИА Новости вместе с экспертами рассказывает о проектах центров углеродной терапии, которые развивают в России.

От фотонов к протонам

Вскоре после открытия рентгеновских лучей и радиоактивности, еще не исследовав все их свойства, ученые увидели перспективы для медицины. Фотоны, альфа- и бета-излучение, гамма-кванты, проходя через материал, вызывают спонтанную ионизацию его атомов и молекул. Живые ткани, состоящие из воды и органических соединений, от радиационного излучения повреждаются вплоть до полного уничтожения. Так возникла идея лечить опухоли.

Первые опыты по радиовоздействию на рак груди и матки провели на рубеже XIX-XX веков. Сейчас лучевые терапия и хирургия — неотъемлемый элемент лечения самых сложных опухолей. Однако есть существенный недостаток — излучение пронзает тело насквозь, не задерживаясь. Сложно сфокусировать строго на нужном участке, поэтому страдают и здоровые ткани. Только в наше время с изобретением киберножа в этом направлении наметился прогресс.

Любопытно, что еще отцы-основатели радиобиологии знали, как преодолеть недостаток лучевого воздействия: использовать вместо нейтральных частиц — фотонов, гамма-квантов — заряженные. Их можно разогнать в магнитном поле и бомбардировать опухоль.

Отрицательно заряженные электроны — очень легкие частицы, при столкновении с ядрами и оболочками меняют траекторию, поэтому их сложно сфокусировать, быстро теряют энергию, эффективный пробег маленький. Ими облучают только поверхностные опухоли.

© Иллюстрация РИА Новости

По мере движения в воде пучок частиц расширяется. Чем больше, тем менее точно его можно сфокусировать на глубокой опухоли. На рисунке видно, что протоны и ядра углерода практически не расширяются. Синий — электроны, зеленый — протоны, красный — углерод.

Другое дело протоны — положительно заряженные тяжелые частицы, входящие в состав атомного ядра. Их можно собрать в тонкий пучок, разогнать в электромагнитном поле и словно пулю вонзить глубоко в живое вещество. В конце пучок лишь на десять процентов расширяется, тормозит резко, сбрасывая большую часть энергии на последних сантиметрах пробега. Английский физик Уильям Брегг в 1903 году показал это на примере альфа-распада, теперь это явление носит его имя.

Протоны-пули разрывают раковые клетки и все, что у них внутри, включая ДНК. А без генетического аппарата клетка погибает. Кроме того, в результате ионизации рождается множество вторичных частиц, таких как свободные радикалы. Эти неустойчивые атомы с неспаренными электронами в оболочке химически очень агрессивны. Когда их много, они способны нанести клетке несовместимые с жизнью повреждения.

Пучки протонов эффективнее уничтожают опухоли внутренних органов. Их используют для лечения рака сердца, глаз, мозга.

© Иллюстрация РИА Новости

ДНК — две нити, скрученные в спираль. Протоны чаще наносят однонитевые разрывы, ядра углерода повреждают обе нити, что убивает раковую клетку

Скальпель из ионов

Порвать молекулу ДНК не так-то легко: у нее две нити, скрученные в спираль, и есть масса способов самозаживления. Чтобы убить раковую клетку, требуется несколько сеансов. А это увеличивает риск побочных эффектов, включая вторичные опухоли. Значит, надо взять еще более тяжелые частицы и расстрелять ими опухоль до полного уничтожения.

В этом смысле особенно перспективным выглядит ядро углерода. В нем по шесть протонов и нейтронов. Ионизирующая способность (считается как квадрат заряда) в 36 раз выше, чем у протона. Пучок более компактный. Пробег в водной среде зависит от энергии и в ускорителях медицинского назначения достигает 15 сантиметров, как раз половина ширины тела среднего человека.

© Фото : ИФВЭ/ Ю.М. Антипов

Пучок ионов углерода передает большую часть энергии в пике Брегга — красный цвет справа

Углеродный пучок можно сравнить со скальпелем. Первые 11 сантиметров пробега — рукоятка, которую держит хирург, последние четыре, где сбрасывается энергия, — острое лезвие. Как раз для самых труднодоступных, особо резистентных опухолей в органах, где другие методы не годятся.

Для работы с ионами нужны огромные сложные установки — такие, на которых исследуют основы мироздания. Недаром в крупных научных центрах с адронными ускорителями (адроны — класс составных частиц, включающий протоны) с середины прошлого века лечат пациентов. Со временем установки для протонной терапии сделали компактными, выработали эффективные протоколы облучения. Теперь эту технологию активно внедряют в медицину по всему миру. С углеродом все оказалось гораздо сложнее.

© Heidelberg Ion Beam Therapy Center

Центр терапии тяжелыми ионами построен в Гейдельберге в Германии в 2009 году. Базой для центра стала клиника Гейдельбергского университета.

Проекты ОИЯИ

В СССР первыми применили ионы углерода в медицинских целях в Дубне в Объединенном институте ядерных исследований (ОИЯИ). В 1960-е построили синхрофазотрон, затем синхротрон "Нуклотрон". Углеродным пучком облучали культуры клеток и живые объекты, в том числе чтобы понять воздействие жесткого космического излучения на мозг и ключевые системы организма. Но медицинской технологии для широкого применения не было.

Как рассказал РИА Новости Евгений Сыресин из Лаборатории ядерных проблем ОИЯИ, теперь "Нуклотрон" войдет в строящийся коллайдер NICA — установку класса мегасаянс для ускорения тяжелых ядер, в том числе углерода. Коллайдер ориентирован главным образом на фундаментальные задачи.

Для медицины есть другие проекты. Один — на базе действующего сверхпроводящего синхротрона, другой — совместный с бельгийской фирмой IBA: сверхпроводящий циклотрон С400 для терапии ионами углерода сооружают во Франции в центре CYCLHAD.

"Сверхпроводимость позволяет значительно снизить размеры и вес элементов, что важно для медицинских ускорителей", — поясняет сотрудник той же лаборатории Виктор Смирнов, один из авторов проекта каскада циклотронов.

"Циклотроны лучше подходят для медицинских целей. Они компактнее синхротронов", — отмечает исследователь.

Большинство такого рода установок стараются делать многофункциональными. Смирнов с коллегами предлагают использовать инжектор для протонов и ядер углерода, востребованных и в ионной терапии, и для производства медицинских изотопов.

Установка в ИФВЭ

В середине 1990-х углеродом занялись в Протвино. Как и в Дубне, здесь крупный ускорительный центр, где с советских времен ведет фундаментальные исследования Институт физики высоких энергий (ИФВЭ). Линейный ускоритель выступает как инжектор — создает и впрыскивает протонный пучок в другой ускоритель. Еще есть бустер — небольшой кольцевой ускоритель для разгона пучка — и километровое кольцо У-70, где накапливают ускоренные протоны.

Ядро углерода разгонять гораздо сложнее протона: в нем шесть нейтронов, не чувствующих электромагнитное поле. Это просто лишняя масса. Расчеты, однако, показали, что ускорители справятся. Средств на это не выделили, в те годы мало кто верил в успех, работали на энтузиазме. Когда в 2011-м удалось получить пучок нужных параметров, все поняли: перспективы есть.

© ИФВЭ

Пучок ядер углерода, полученный учеными из Протвино в 2013 году. Следом начнутся эксперименты на клеточных культурах и животных

К тому времени подтянулись биофизики из Обнинска, Москвы, Пущино, которым было интересно исследовать воздействие углеродного пучка на биологические объекты. В 2014-м ИФВЭ вошел в состав Курчатовского института, а в марте 2020-го правительство утвердило программу развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры до 2027-го, куда включили проект центра ионной терапии в Протвино.

Реализовать его планируют в три этапа, уточнили в Медицинском радиологическом научном центре имени А. Ф. Цыба в Обнинске (МРНЦ), который сотрудничает с Противно. Сначала это будет одна лучевая комната, оборудованная экспериментальным столом собственной разработки. Пучок выходит горизонтально, расширяется посредством воблер-магнитов, разделяется в многолепестковом коллиматоре и пересекает смешанную активно-пассивную систему сброса энергии.

"На следующем этапе в блок вывода с У-70 добавят поворотные магниты, отводящие пучок на две процедурных комнаты, где установлены сканирующие магниты, дающие тонкий сканирующий пучок. Одна из комнат — с пучком под 30 градусов. Все это позволит лечить радиорезистентные опухоли головы и шеи (меланомы, глиомы, саркомы мягких тканей, опухоли слюнных желез), гастроэнтерологического тракта, печени, поджелудочной, простаты, а также повторно облучать опухоли", — отмечают в МРНЦ.

Заключительный этап — создание синхротрона KIT ("типового отечественного синхротрона") с длиной орбиты 87 метров, который станет основой клинического центра с собственным зданием, тремя облучательскими комнатами со сканирующим пучком и одним экспериментальным выводом.

© РИА Новости / Кирилл Каллиников

Ускорительный комплекс в ИФВЭ в Протвино изначально создавали для получения ускоренных протонов. Сейчас его удалось модифицировать для работы с пучком ядер углерода. На фото — ускоритель-накопитель У-70

Планы МРНЦ в Обнинске

Между тем в МРНЦ имени А. Ф. Цыба, крупнейшем в стране центре радиологии, обсуждают проект комплекса ионной терапии совместно с Японией. Именно там в городе Чиба в 1994 году запустили первую в мире установку для лечения рака ионами углерода. Через нее прошли порядка 13 тысяч человек.

Японский комплекс включает в себя синхротрон, магнитную разводку на три кабины со сканирующим пучком с пропускной способностью свыше 250 пациентов в год каждая. Все это разместят в Обнинске.

Вместе с японским комплексом медики получат доступ к схемам лечения больных — ключевому элементу технологии. На ее разработку уходят десятки лет. Здесь же есть возможность опереться на мировой опыт, что в данном случае — одно из важнейших условий успеха.

Преимущества лечения

"Тяжелые заряженные частицы в целом и ионы углерода в частности соответствуют кривой Брегга — большая часть энергии выделяется в конце пробега, а до и после пика Брегга доза значительно меньше. Максимум определяется исходной энергией частицы, которая вылетает из ускорителя. Значит, можно добиваться оптимального дозного поля в теле пациента, минимально повреждающего здоровые ткани", — подчеркнули в МРНЦ.

Это подтверждают оценки относительной биологической эффективности (ОБЭ), показывающей, при какой дозе воздействие на организм аналогично стандартному излучению. ОБЭ ведет к лучшему контролю над ростом опухоли, но и вызывает осложнения в окружающих тканях, пишут авторы статьи в журнале "Биофизика", среди которых — ученые из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН в Пущино. В экспериментах на мышах они установили, что ОБЭ углеродного пучка на радиобиологическом стенде У-70 ИФВЭ с максимальной энергией 450 МэВ/нуклон в пике Брегга в 1,5 раза выше, чем при рентгеновском излучении. До пика, наоборот, меньше в 0,8 раза. То есть все верно: ткани, через которые идет пучок, до сброса энергии страдают минимально.

Сходные данные получили на "Нуклотроне" в Дубне. "В первом приближении нагрузка на здоровые ткани при терапии ионами углерода примерно в два раза меньше, чем при протонной терапии, и в четыре раза меньше, чем при обычной рентгеновской терапии, реализуемой в России на основе электронных ускорителей", — отмечает Евгений Сыресин.

Ионная терапия незаменима при облучении радиорезистентных опухолей, добавляет ученый. Они практически не чувствительны к обычным видам излучения или даже протонам. А таких больных 10-15 процентов.

В МРНЦ уточняют, что ионы углерода эффективнее против опухолей, устойчивость которых вызвана внутренними причинами, дефицитом кислорода, а также раковыми стволовыми клетками. Ионы углерода хороши еще и тем, что дозу можно кардинально повысить за одну фракцию, сократив таким образом курс лечения. Обсуждают и перспективы FLASH-терапии — ультравысокая доза за миллисекунды. Большие надежды возлагают на сочетание углеродной терапии с иммунотерапией рака.

В одном из последних обзоров Марко Дюранте из Института тяжелых ионов имени Гельмгольца в Германии, втором после Японии крупнейшем центре ионной терапии, отмечает, что у пациентов с хордомой, раком простаты и прямой кишки без метастазов срок дожития больше по сравнению с теми, кого лечили обычной радиотерапией или протонами.

Отдаленные риски и перспектива

Ученые все чаще обращают внимание на отдаленные и мало изученные последствия облучения тяжелыми ионами. Наибольшее опасение вызывают новообразования у пролеченных людей.

Установили, что протоны и ядра углерода тормозят в пике Брегга и дальше него не проникают, однако у них есть хвост из вторичных частиц. "Это возбужденные атомы, радикалы, ионы, отрицательно заряженные ионы-анионы, электроны, а также частицы, образованные в ходе ядерных реакций", — перечисляет Евгений Сыресин.

Углеродный хвост оставляет за пиком Брегга около десяти процентов исходной дозы. Для сравнения, у ионов неона — до 30 процентов, поэтому такие тяжелые частицы не используют в радиотерапии. На протонном хвосте — один-два процента. "Из-за этого протоны более эффективны, чем ионы углерода, когда рядом с опухолью находится критический орган, для которого необходим резкий спад дозы, такой как глазной нерв", — приводит пример исследователь.

Что касается образования вторичных опухолей у пролеченных ионами углерода, практика это не подтверждает, утверждает Марко Дюранте. У пациентов с раком простаты риск вторичных злокачественных опухолей ниже, чем после обычной радиотерапии и хирургии.

Несмотря на более чем два десятка лет исследований углеродная, или, как ее еще называют, карбоновая терапия остается экспериментальным методом. В мире его применяют в 13 центрах, большинство из которых расположены в Японии.

В России должно быть порядка десяти таких центров, полагает Евгений Сыресин. "Ионы углерода — несомненно, самая перспективная технология радиотерапии, но при этом и самая дорогая. Стоимость центра, а значит, и курса лечения примерно в 1,5 раза выше, чем для протонной терапии", — уточняет он.

За рубежом речь идет о 40-60 тысячах долларов. "Сколько могло бы быть у нас, пока неизвестно, так как в России технология ионной терапии находится на стадии внедрения", — говорят в МРНЦ.

Впрочем, если углеродную терапию, как и протонную, причислят к высокотехнологичной помощи, это станет шагом вперед.