В 1470-е гг. Колумб участвовал в ряде морских торговых экспедиций. По мнению исследователей, в 1474 г. географ и астроном Паоло Тосканелли сообщил Колумбу, что, возможно, до Индии можно добраться довольно коротким путем, если плыть на запад.
Первое обращение Колумба с предложением плавания в Индию по западному пути имело место в 1475-1480 гг. (точная дата неизвестна). Оно было адресовано к правительству и купцам родины Колумба - Генуи - и осталось без ответа.
В 1483 г. Колумб предложил свой проект королю Португалии Жуану II, но и в этот раз - после долгого изучения - проект был отвергнут.
В 1485 г. Колумб с сыном Диего переезжает в Испанию, где в течение 1486 г. устанавливает связи с королевскими финансовыми советниками, купцами и банкирами и получает аудиенцию у короля Испании Фердинанда. Предложение Колумба несколько раз изучают богословы, юристы, монахи, придворные и опять-таки отвергают.
Колумб направляет свои предложения по другим адресам и в феврале 1488 г. получает благосклонный ответ от короля Англии Генриха VII (впрочем, не содержащий каких-либо конкретных предложений).
В 1491 г. в Севилье состоялась второе свидание Колумба с королем Фердинандом и королевой Изабеллой. Однако результат для Колумба оказался вновь неутешительным: "Ввиду огромных затрат и усилий, необходимых для ведения войны [с последним мусульманским государством на Пиренейском полуострове - Гранадским эмиратом], начало нового предприятия не представляется возможным". К переговорам было решено вернуться после окончания войны.
В январе 1492 г. Гранадский эмират пал и война завершилась, но Колумб переоценил победный энтузиазм короля Испании: когда он сформулировал условия, на которых предполагал открывать и владеть новыми землями (в частности, назначить его вице-королем новых земель и наградить титулом главного адмирала моря-океана), Фердинанд признал их "чрезмерными и неприемлемыми". Переговоры были прерваны.
В феврале 1492 г. Колумб уезжает в Кордову, а затем декларирует намерение эмигрировать во Францию.
Здесь шаг навстречу сделала королева Изабелла. Идея грядущего освобождения Гроба Господня настолько захватила ее, что она решила не давать этого шанса ни Португалии, ни Франции.
30 апреля 1492 г. королевская чета жалует Колумбу и его наследникам титул "дон" (то есть делают его дворянином) и подтверждает, что, в случае удачи заокеанского проекта, Колумб станет вице-королем всех земель, которые откроет, и адмиралом моря-океана (и сможет передавать эти титулы по наследству).
В первую экспедицию Колумб снарядил три судна - "Санта-Марию" (в качестве флагмана), "Нинью" и "Пинта" с общей командой в 90 человек. В ходе путешествия была открыта Америка, принятая Колумбом за Восточную Азию и названная Ост-Индией. Европейцы впервые ступили на острова Карибского моря - Хуану (Кубу) и Эспаньолу (Гаити). С этой экспедиции началась экспансия Испании в Новый Свет.
3 августа 1492 г. Колумб вывел корабли из порта Палос.
6 сентября 1492 г., после устранения течи на "Пинте", поход был продолжен на запад с острова Гомера (Канарские острова).
16 сентября 1492 г. на пути экспедиции стали появляться пучки зеленых водорослей, которых становилось все больше и больше. Через это странное водное пространство корабли шли три недели. Так было открыто Саргассово море.
7 октября 1492 г. по требованию команды, полагающей, что Японию "проскочили", корабли изменили курс на запад-юго-запад.
12 октября 1492 г. в два часа после полуночи с борта "Пинты" была обнаружена земля.
13 октября 1492 г. Колумб высадился на берег, водрузил на нем знамя Кастилии и, составив нотариальный акт, формально вступил во владение островом. Остров был назван Сан-Сальвадором (ныне Уотлинг, составная часть Багамского архипелага). На острове проживали араваки - народ, который через 20-30 будет полностью уничтожен. Именно здесь туземцами Колумбу были подарены "сухие листья" (табак) и именно здесь Колумб увидел у некоторых из них кусочки золота и попытался выяснить его происхождение (в частности, захватил шесть араваков в плен и вынудил их показывать дорогу дальше). Две недели Колумб и команда продвигались на юг, открывая новые острова из состава Багамских (от жителей которых узнали о большом южном острове Куба и в домах которых впервые увидели гамаки).
28 октября 1492 г. Колумб высадился в бухте Бариэй на северо-востоке Кубы и, общаясь с местными жителями, решил, что находится на одном из полуостровов Восточной Азии. Ни золота, ни пряностей, ни крупных городов испанцы не нашли. Колумб, полагая, что достиг самой бедной части Китая, решил повернуть на восток, где, по его представлениям, лежала более богатая Япония.
13 ноября 1492 г. Колумб, узнав от туземцев об острове, изобилующем золотом, двинулся на восток на его поиски.
20 ноября 1492 г. пропала "Пинта". Два оставшихся судна продолжали путь на восток, пока не достигли мыса Майси на восточной оконечности Кубы.
6 декабря 1492 г. Колумбом был открыт остров Гаити, названный Эспаньолой из-за сходства его долин с землями Кастилии. Далее, продвигаясь вдоль северного берега, испанцы открыли остров Тортуга.
25 декабря 1492 г. "Санта-Мария" села на рифы. С помощью местных жителей с корабля удалось снять пушки, припасы и ценный груз. Из обломков корабля был построен форт, названный Навидад ("Рождество"). Колумб оставил в качестве личного состава форта 39 моряков, вооружил их пушками с разобранного корабля, а сам 4 января 1493 г., взяв с собой, среди прочих, нескольких островитян, вышел в море на "Нинье".
6 января 1493 г. у северного берега Эспаньолы "Нинья" натолкнулась на "Пинту".
16 января 1493 г. оба корабля вышли в обратный путь.
12 февраля 1493 г. поднялась буря, и в ночь на 14 февраля корабли потеряли друг друга из виду.
15 февраля 1493 г. мореплаватели увидели землю, и 18 февраля "Нинья" подошла к острову, названному в честь погибшего корабля экспедиции Санта-Мария (Азорские острова).
9 марта 1493 г. "Нинья" бросила якорь в порту Лиссабона, а Колумб был принят королем Португалии Хуаном II как светлейший князь и снабжен всем необходимым.
15 марта 1493 г. "Нинья" возвратилась в Испанию. В тот же день туда пришла и "Пинта". Колумб привез с собой туземцев (которых в Европе назвали индейцами), немного золота, а также невиданные ранее в Европе растения, плоды и перья птиц.