Свою работу в кино Пырьев начал в 1925 году, еще в эпоху "великого немого". Его первые картины "Посторонняя женщина", "Государственный чиновник" были сняты в жанре сатирических комедий. В этих фильмах многие чувствовали влияние актерского прошлого Пырьева, игравшего у Эйзенштейна и Мейерхольда, хотя он в свое время довольно решительно порвал с актерством.
Уже в 1933 году режиссер снял антифашискую картину "Конвейер смерти", а через три года на экраны вышел знаменитый в те годы фильм "Партийный билет".
"Ровесник ХХ века", Пырьев вошел в историю отечественного кино фильмами, ставшими символами эпохи - "Трактористы", "Свинарка и пастух", "Сказание о земле Сибирской" и "Кубанские казаки". Его особенный, чуть возвышенный и даже романтический взгляд на современника, на жизнь в целом, по мнению критиков, принес ему заслуженную любовь и почитание миллионов зрителей разных поколений.
Новые неожиданные грани таланта режиссера раскрылись в экранизации произведений Федора Достоевского. Фильмы "Идиот", "Белые ночи" признаны непревзойденными по уровню киномышления, по глубине понимания творчества Достоевского. А картина "Братья Карамазовы" даже стала претендентом на премию Американской академии киноискусств - знаменитый "Оскар".
Пырьеву, проработавшему несколько лет директором киностудии "Мосфильм", многим обязано целое поколение кинематографистов. Он помог взойти на кинематографический Олимп Георгию Чухраю, Георгию Данелия, Эльдару Рязанову. В немалой степени благодаря ему возник Союз кинематографистов. Как организатора творческого процесса Пырьева называли "возмутителем спокойствия, который помогал в спорах найти истину".