Князь Михаил из известного в России с начала 16 века боярского рода стал популярным военным деятелем одного из сложнейших периодов в истории Русского государства - так называемого Смутного времени. Его карьера началась рано и шла счастливо. Восемнадцати лет он был пожалован в царские стольники, еще через год, в 1605 году, - в "великие мечники". Ему было поручено сопровождать в Москву Марию Нагую, мать царевича Дмитрия, последнего сына Ивана Грозного.
С восшествием на престол Василия Шуйского князь Михаил стал близок к престолу как родственник царя. Он был назначен воеводой царских войск, стал одним из руководителей подавления крестьянского восстания Ивана Болотникова, задержал движение отрядов Болотникова к Москве.
В 1608 году князя Михаила посылают в Новгород на переговоры со шведским королем Карлом 1Х о помощи в борьбе с Лжедмитрием П и польскими отрядами. Уже в мае 1609 года он выступил с войском из Новгорода, разбил войска Лжедмитрия П под Торжком, Тверью и Дмитровом. Освобождение столицы от осады и торжественное вступление князя в Москву в марте 1610 года вызвали огромный рост его популярности среди москвичей. В окружении царя Василия Шуйского, чувствовавшего себя на троне недостаточно уверенно, это вызвало серьезные опасения за судьбу престола. Но вскоре Скопин-Шуйский умер. Похоронен он был в Архангельском соборе Кремля.
Уже в те годы появилась версия (разделяемая многими современными историками), что князь Михаил был отравлен на пиру у князя Ивана Воротынского, а чашу с "зельем" поднесла ему дочь Малюты Скуратова, жена царского брата Екатерина.