Рейтинг@Mail.ru
Пора извлекать пользу: в России ускорят разработку новых лекарств - РИА Новости, 13.04.2022
Регистрация пройдена успешно!
Пожалуйста, перейдите по ссылке из письма, отправленного на
Супертег Наука 2021январь - РИА Новости, 1920, 14.10.2019
Наука

Пора извлекать пользу: в России ускорят разработку новых лекарств

© European XFEL / Blue Clay StudiosСхема эксперимента. Микрокристаллы вводятся вверху слева. Реакция инициируется импульсами лазера слева в центре, попадающими в белки внутри кристаллов. Атомная структура белка исследуется с помощью рентгеновских импульсов, поступающих от лазера слева внизу.
Схема эксперимента. Микрокристаллы вводятся вверху слева. Реакция инициируется импульсами лазера слева в центре, попадающими в белки внутри кристаллов. Атомная структура белка исследуется с помощью рентгеновских импульсов, поступающих от лазера слева внизу. - РИА Новости, 1920, 13.04.2022
Читать ria.ru в
Дзен
МОСКВА, 13 апр — РИА Новости, Татьяна Пичугина. В Сибири строят суперсовременный источник синхротронного излучения для решения фундаментальных и прикладных задач. Одна из его станций предназначена для исследования структуры биологических макромолекул, таких как белки и их комплексы. Это поможет создавать новые лекарства направленного действия, в том числе против вирусных инфекций и злокачественных опухолей.

Просветить молекулу рентгеном

В 1953 году Джеймс Уотсон и Френсис Крик опубликовали структуру ДНК, положив начало структурной биологии. Теперь мало расшифровать состав и последовательность главных биологических молекул, играющих ключевую роль в живой клетке и всем организме. Нужно понять их пространственную организацию — как они свернуты. Такую информацию получают главным образом методом рентгеновской кристаллографии.
Рентгеновские лучи — невидимый глазу диапазон электромагнитного излучения — благодаря очень короткой длине волны взаимодействуют с соразмерными объектами — от сотой доли до нескольких нанометров. При встрече с атомным ядром пучок фотонов рассеивается. Это называется дифракцией. Если за облучаемым образцом поместить фотопластину, на ней возникнет дифракционный рисунок расположения атомов.
Кристалл представляет собой естественную дифракционную решетку. Поэтому рентгеновский метод подходит только для тех молекул, которые удается кристаллизовать. Это несложно, если они маленькие, из нескольких атомов. В биологических макромолекулах, таких как ДНК, РНК и белках, — сотни тысяч атомов, десятки тысяч аминокислотных остатков, и далеко не все они кристаллизуются.
© Иллюстрация РИА НовостиЭксперимент по дифракции рентгеновских лучей на кристаллической решетке
Эксперимент по дифракции рентгеновских лучей на кристаллической решетке - РИА Новости, 1920, 11.04.2022

Синхротрон в помощь биологам

Биологические макромолекулы — это очень длинные полимерные цепи, закрученные и многократно сложенные. Их кристаллизуют, исследуют рентгеном, получают дифракционную картину, а по ней, решая обратную задачу Лауэ, вычисляют координаты каждого атома и строят трехмерную структуру.
"Интересная проблема, но фундаментальная. Ученые давно хотели извлечь практическую пользу из этого. Как структура связана с функциями белков, как на это влиять, создать, например, ингибиторы, энхансеры реакций, за которые они отвечают", — рассказывает Владимир Коваль, заместитель директора Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, руководитель Объединенного центра геномных, протеомных и метаболомных исследований.
© Фото : Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНВладимир Коваль, заместитель директора Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Владимир Коваль, заместитель директора Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН - РИА Новости, 1920, 11.04.2022
Владимир Коваль, заместитель директора Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Особого прогресса долго не было — эксперименты требовали слишком много времени и средств. Между тем установки, позволяющие перейти на качественно новый уровень, уже имелись.
В 1944-м советский физик Владимир Векслер впервые описал принцип работы синхротрона — кольцевого ускорителя элементарных частиц. Если электроны разогнать до релятивистских скоростей, то, летя по кругу, они сбрасывают часть энергии в виде рентгеновского излучения. Его называют синхротронным.
Синхротроны строили для фундаментальных исследований. В России и сейчас действуют две такие машины на встречных электрон-позитронных пучках — ВЭПП-3 и ВЭПП-4М в ИЯФ имени Будкера СО РАН.
© РИА Новости / Александр Кряжев | Перейти в медиабанкТоннель накопительного кольца коллайдера ВЭПП-4М в Институте ядерной физики имени Г.И. Будкера в Новосибирске
Тоннель накопительного кольца коллайдера ВЭПП-4М - РИА Новости, 1920, 11.04.2022
Тоннель накопительного кольца коллайдера ВЭПП-4М в Институте ядерной физики имени Г.И. Будкера в Новосибирске
"Рентгеновское излучение в них считалось паразитным, снижающим энергию пучка. Ученых из других областей, которые хотели им воспользоваться, пускали туда по остаточному принципу. Приходилось работать по ночам, выходным", — продолжает Владимир Коваль.
Затем в мире стали строить самостоятельные источники синхротронного излучения (ИССИ) сугубо для прикладных задач. С помощью этих огромных установок большой мощности и светимости ученые разных стран исследуют разные материалы и процессы, в том числе биологические. Число открытых белковых структур росло экспоненциально. Сейчас в Protein Data Bank, основанном в 1970-м в Брукхейвенской национальной лаборатории США, их примерно двести тысяч.
В 1980-1990-е появилось множество ИССИ. Материаловедческая станция есть в Москве в Курчатовском институте, в ИЯФ СО РАН для прикладных задач модернизировали синхротроны. Однако эти установки уже устарели и неудобны для биологов. Поэтому в Новосибирской области строят еще один синхротрон — СКИФ. Он станет третьим в мире источником поколения 4+.
В первую очередь возведут станции для химиков-органиков и неоргаников, материаловедов, исследователей быстрых процессов и станцию "Микрофокус" с секцией "Макромолекулярная кристаллография", где будут изучать структуру белков. Операции сбора, подачи образцов, хранения данных во многом автоматизированы. На установке находится только инженер по управлению пучком.
© Проектный офис ЦКП "СКИФАрхитектурная концепция ЦКП "СКИФ" — источника синхротронного излучения поколения 4+
Архитектурная концепция ЦКП СКИФ - РИА Новости, 1920, 11.04.2022
Архитектурная концепция ЦКП "СКИФ" — источника синхротронного излучения поколения 4+

Увидеть невидимое

В распоряжении биологов есть и другие инструменты. Один из них — криоэлектронный микроскоп.
"Он исследует быстрозамороженные водные растворы в аморфном состоянии. Преимущество в том, что для белка не нужно получать кристалл, однако он должен быть достаточно крупным, потому что разрешение прибора уступает ИССИ. На рентгене можно рассмотреть детали в доли ангстрема, на криоэлектронном микроскопе — максимум 2,5 ангстрема. Впрочем, для большинства задач этого достаточно", — объясняет Владимир Коваль.
Небольшие водорастворимые белки также изучают с помощью ЯМР-спектроскопии. Для химиков это один из основных методов, биологи его освоили недавно.
"Это своего рода GPS для атомов. Устройство определяет взаимодействие частиц друг с другом, измеряет расстояние между ними и, решая обратную задачу, вычисляет координаты. Метод интенсивно развивается, но пригоден для небольших молекул, пептидов", — уточняет ученый.
© Иллюстрация РИА НовостиСхематичный путь прохождения знаний от исследования структуры белка с помощью синхротронного излучения к созданию лекарства направленного действия
От структуры белка к лекарству - РИА Новости, 1920, 11.04.2022
Схематичный путь прохождения знаний от исследования структуры белка с помощью синхротронного излучения к созданию лекарства направленного действия

Лекарства внутриклеточного действия

В январе 2020-го, спустя месяц после первых случаев COVID-19 в Китае, ученые уже расшифровали геном возбудителя — SARS-подобный коронавирус. Как у всех представителей этой группы, на его поверхности есть крупные белки-шипы, которые первыми контактируют с клеткой человека и создают условия для проникновения внутри вирусной РНК. Вскоре установили и структуру S-белка.
В Protein Data Bank первые структуры S-белка и главных протеаз (ферментов, участвующих в разрезании вирусных белков) появились в марте 2020-го — полученные сначала криоэлектронной микроскопией, затем рентгеноструктурной кристаллографией.
CC BY 4.0 / RCSB PDB, Sehnal D. et al.//Nucleic Acids Research 2021 / Одна из первых 3D-моделей S-белка коронавируса
3D-модель S-белка коронавируса - РИА Новости, 1920, 11.04.2022
Одна из первых 3D-моделей S-белка коронавируса
"Зная пространственное строение белка, можно попытаться повлиять на него. Например, придумать молекулу, которая будет его связывать и подавлять. Это уже задача для биофармацевтики — создание соединений, регулирующих различные функции белков", — говорит Владимир Коваль.
Биолог приводит в пример препарат паксловид компании Pfizer, доступный в США и ряде стран ЕС. Это ингибитор (подавитель) главной вирусной протеазы SARS-CoV-2. Лекарство связывает ее, и она уже не способна разрезать длинные белковые цепочки, репликация вируса в клетке прекращается.
Сначала получили структуру главной вирусной протеазы, выяснили расположение активного центра, затем смоделировали химические соединения, которые должны хорошо связываться с ним и необратимо подавлять активность фермента. Получилось приблизительно 12,5 тысячи структур. Их синтезировали и отобрали наиболее эффективные. Дальше уже проводили эксперименты на культурах клеток, лабораторных животных. "Обычно разработка лекарства занимает десять-пятнадцать лет. Но здесь особый случай: за неполные два года препарат вышел в практику", — констатирует исследователь.
За последние семь лет в мире разработали 214 лекарств — таргетных, антибактериальных, противовирусных, онкопрепаратов. Львиная доля — на основании знаний о структуре белков. Скоро этот мощный метод получат в свое распоряжение и российские ученые: к концу 2024-го, первые шесть станций установки СКИФ введут в строй.
© Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНКомплекс протеазы вируса SARS-CoV-2 c ингибитором Paxlovid
Комплекс протеазы вируса SARS-CoV-2 c ингибитором Paxlovid
Комплекс протеазы вируса SARS-CoV-2 c ингибитором Paxlovid
1 из 2
© Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Комплекс основной протеазы вируса гепатита С с ингибитором Boceprevir (Victrelis)

Комплекс основной протеазы вируса гепатита С с ингибитором Boceprevir (Victrelis)

Комплекс основной протеазы вируса гепатита С с ингибитором Boceprevir (Victrelis)

2 из 2
Комплекс протеазы вируса SARS-CoV-2 c ингибитором Paxlovid
1 из 2

Комплекс основной протеазы вируса гепатита С с ингибитором Boceprevir (Victrelis)

2 из 2
 
 
 
Лента новостей
0
Сначала новыеСначала старые
loader
Онлайн
Заголовок открываемого материала
Чтобы участвовать в дискуссии,
авторизуйтесь или зарегистрируйтесь
loader
Обсуждения
Заголовок открываемого материала